許多偉大的原創(chuàng)研究，離不開儀器的創(chuàng)新。清華大學(xué)精密儀器系，正吸引著一批既懂儀器又懂應(yīng)用的年輕人，開展原創(chuàng)性的研究工作。從清華到普渡再回到清華精儀系的馬瀟瀟正是其中一員。他的團隊開展了原創(chuàng)性的脂質(zhì)組學(xué)研究，并正在改進現(xiàn)有質(zhì)譜儀器設(shè)計、方法和算法，推動單細胞質(zhì)譜和質(zhì)譜成像朝著“非靶向、高通量、高內(nèi)涵”進一步發(fā)展。近日，分析測試百科網(wǎng)采訪了馬瀟瀟副教授，他分享了自己的科研創(chuàng)新之路，和關(guān)于如何發(fā)展國產(chǎn)儀器的思考；而在支持國產(chǎn)儀器裝備方面，馬瀟瀟選擇了國產(chǎn)氮氣發(fā)生器，并分享了為質(zhì)譜這匹好馬選擇好鞍的經(jīng)歷。

清華大學(xué)精密儀器系

在清華大型精儀系，馬瀟瀟主要開展質(zhì)譜儀器系統(tǒng)、質(zhì)譜分析方法和應(yīng)用研究；研究方向涉及分子結(jié)構(gòu)解析質(zhì)譜儀器、單細胞深度組學(xué)質(zhì)譜分析、高覆蓋多級質(zhì)譜成像等。“我博士、博士后的所屬學(xué)科領(lǐng)域分別是分析化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程，但其實一直是圍繞質(zhì)譜開展研究。” 馬瀟瀟回顧了自己的研究經(jīng)歷，“2007年起攻讀博士學(xué)位時，在張新榮教授指導(dǎo)下邁進了質(zhì)譜的大門，主要開展應(yīng)用研究。2012年底到美國普渡大學(xué)，在歐陽證教授和瑕瑜教授指導(dǎo)下，開始接觸質(zhì)譜儀器及小型化和蛋白、脂質(zhì)分析。2017年回國到清華精儀系工作，研究轉(zhuǎn)向通過質(zhì)譜儀器開發(fā)與方法學(xué)創(chuàng)新，解決單細胞質(zhì)譜、質(zhì)譜成像等應(yīng)用領(lǐng)域的重要問題。”

馬瀟瀟目前主要從事“生命科學(xué)儀器與應(yīng)用”方面的研究，團隊陣容強大，包括歐陽證教授、周曉煜副教授和張文鵬助理教授等，主要研究項目包括小型化質(zhì)譜儀器基礎(chǔ)研究和應(yīng)用集成研究、以及分子結(jié)構(gòu)表征質(zhì)譜和應(yīng)用研究等。團隊近年來承擔了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金儀器研制專項和重點項目，融合利用碰撞誘導(dǎo)解離、紫外光解離和自由基解離等多種分子結(jié)構(gòu)表征技術(shù)，建立了分子結(jié)構(gòu)表征質(zhì)譜系統(tǒng)。團隊也一直致力于小型化質(zhì)譜儀器的應(yīng)用和商品化，已經(jīng)形成mini β、Cell多代系列產(chǎn)品和脂質(zhì)反應(yīng)器Ω Analyzer等，并與公安部、華山醫(yī)院、清華長庚醫(yī)院開展合作，推動便攜式質(zhì)譜儀器在現(xiàn)場毒物檢測、術(shù)中快速檢測診斷等應(yīng)用場景的落地。最近團隊獲批國家重點研發(fā)計劃項目，該項目將推動用于快速醫(yī)療分析的便攜式質(zhì)譜系統(tǒng)研制。

回顧研究的難忘經(jīng)歷時馬瀟瀟說：“2014年博士后工作期間，我在瑕瑜教授指導(dǎo)下發(fā)展了光化學(xué)衍生輔助的脂質(zhì)精細結(jié)構(gòu)表征技術(shù)，并開展了生物樣本中大規(guī)模脂質(zhì)的精準分析和相對定量。伴隨基因和蛋白質(zhì)研究的興起，脂質(zhì)研究曾一度陷入低谷。近10年來，對代謝表型和功能研究的需求和更強大代謝分析工具的出現(xiàn)，也在不斷推動脂質(zhì)分析和功能研究?；貒螅^續(xù)開展一部分工作進一步提升脂質(zhì)分析方法可獲得結(jié)構(gòu)信息的維度外（Nature Communications 2020, 11 (1), 375），基于脂質(zhì)和代謝物結(jié)構(gòu)對功能研究的重要作用，主要從細胞、組織、器官等多層面開展具備結(jié)構(gòu)分析能力的脂質(zhì)組和代謝組的精準、多維分析。脂質(zhì)組和代謝組作為架起基因組、轉(zhuǎn)錄組與飲食、藥物使用、環(huán)境等外部因素的橋梁，將為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究提供更全面的視角。”

當前，馬瀟瀟課題組主要關(guān)注單細胞質(zhì)譜和空間代謝組學(xué)兩個方向。如何從單細胞這類極微量樣本中獲得大規(guī)模代謝物的多維度信息，一直是分析科學(xué)的挑戰(zhàn)。這些信息包括：分子種類、結(jié)構(gòu)、空間位置、細胞形態(tài)、定量信息等。課題組將光反應(yīng)與串聯(lián)MS （MS/MS）相結(jié)合，對脂質(zhì)中的C═C成功定位，并對脂質(zhì)C═C位置異構(gòu)體和sn異構(gòu)體同時定量。該方法已用于動物模型和臨床樣品的組織、血液和血漿的脂質(zhì)組學(xué)分析，證明了使用脂質(zhì) C═C 或 sn 位異構(gòu)體比率進行表型和疾病診斷的潛力。組織脂質(zhì)異構(gòu)體分離質(zhì)譜成像和單細胞脂質(zhì)異構(gòu)體分析（Nature Communications 2021, 12 (1), 2869）也已通過正確實施上述方法得到證明，所建立的單細胞精細脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和異構(gòu)體定量方法，可準確鑒定出人非小細胞肺癌細胞中的耐藥細胞。受Accounts of Chemical Research期刊邀請，上述工作也一并于2021年以綜述形式發(fā)表。

具有高結(jié)構(gòu)特異性的單細胞脂質(zhì)組學(xué)的工作流程

非靶向、高通量、高內(nèi)涵單細胞分析

隨著研究的深入，馬瀟瀟發(fā)現(xiàn)，針對單細胞分析和高分辨質(zhì)譜成像等應(yīng)用場景，傳統(tǒng)的電噴霧和多級質(zhì)譜分析模式并不適合：常規(guī)分析模式一般針對連續(xù)進樣設(shè)計，樣品絕對量足以完成質(zhì)譜分析；但對于單細胞、單像素等極微量樣品而言，進樣時間很短（<1 s），采用傳統(tǒng)的四級桿質(zhì)量掃描和基于離子阱的母離子碎裂等分析方法耗時相對較長，樣品利用率也很低。例如，在流式細胞分析中，細胞是快速、間歇進樣的，樣品絕對量低，分析時間短；采用傳統(tǒng)方法實現(xiàn)單細胞中生物分子的多級質(zhì)譜分析，往往“顧此失彼”，由于樣品利用率低導(dǎo)致分析覆蓋度難以提升。

為此，課題組提出將雙離子阱、離子淌度與多級質(zhì)譜結(jié)合，通過離子預(yù)存儲等方法，顯著提升了單細胞等極微量樣品的利用率（80~90%），突破了分析通量和多維信息獲取間的內(nèi)在矛盾，將分子結(jié)構(gòu)覆蓋度提升了一個數(shù)量級。這項技術(shù)為非靶向單細胞組學(xué)和空間組學(xué)分析的最終實現(xiàn)提供了可行路徑和通用策略。以“非靶向、高通量、高內(nèi)涵單細胞分析”為研究目標申請的項目近期也獲批國家重點研發(fā)計劃青年科學(xué)家項目支持。

馬瀟瀟表示，在清華精儀系，生命科學(xué)儀器與應(yīng)用團隊的同事有不同的專業(yè)背景，包括物理、儀器科學(xué)與技術(shù)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等。學(xué)科交叉融合的創(chuàng)新氛圍有助于跳出自身專業(yè)的局限，拓寬視野；綜合運用儀器、算法和分析方法學(xué)等多學(xué)科交叉優(yōu)勢，解決分析科學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域的“真問題”。

馬瀟瀟工作實驗室

質(zhì)譜在馬瀟瀟的科研工作中發(fā)揮了巨大作用，所謂好馬配好鞍，質(zhì)譜儀有一個重要的外設(shè)就是氮氣發(fā)生器。我們看到，團隊實驗室的質(zhì)譜配備了一系列的析維氮氣發(fā)生器。關(guān)于為何選擇析維，馬瀟瀟回顧說，2016年開始組建團隊實驗室時，曾考察過多家的氮氣發(fā)生器方案，最終選擇了上海析維醫(yī)療科技有限公司（以下簡稱“析維”）。當時主要基于兩個考慮：析維整體方案具有更高的性價比和完善的售后服務(wù)。從2016年至今，課題組使用析維的氮氣發(fā)生器已經(jīng)超過6年，整體不僅運行良好，而且具有較低的后續(xù)維護成本。

析維致力于“解放實驗室生產(chǎn)力”，16年來始終關(guān)注客戶的業(yè)務(wù)流程、投入研發(fā)，努力創(chuàng)新，以優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品、軟件及服務(wù)，助力客戶提高業(yè)務(wù)的質(zhì)量和效率，先后取得了國家高新技術(shù)企業(yè)認證、ISO9001 認證等多項資質(zhì)證明。

實驗室的析維氮氣發(fā)生器

析維氮氣發(fā)生器安裝后即可長期無人操作為儀器供氣，省時省力省心；析維有完善的售后服務(wù)，儀器每年的維護僅需30分鐘，幫助客戶解決后顧之憂；擁有移動輕巧、安靜無噪音、自主開發(fā)的控制器集成控制等優(yōu)勢。除此之外，析維*的專屬定制方案，能夠更加精準地解決客戶問題，為客戶提供更好的服務(wù)。

國產(chǎn)儀器發(fā)展的挑戰(zhàn)和解決思路

談到國產(chǎn)科學(xué)儀器這個大家關(guān)注的問題，馬瀟瀟表示，以質(zhì)譜為例，經(jīng)過近20年的發(fā)展，國內(nèi)質(zhì)譜領(lǐng)域無論是儀器整機研發(fā)、關(guān)鍵部件制造，還是儀器應(yīng)用研究上都有了長足進步；但在高端儀器的核心部件、工業(yè)設(shè)計乃至真空泵等方面與國外還存在較大差距。今后還要繼續(xù)完善成果評價機制，鼓勵挖掘真問題、解決真問題的質(zhì)譜儀器創(chuàng)新和研究。儀器制造廠商、高校等應(yīng)加強交流，通過聯(lián)盟等梳理我國質(zhì)譜儀器發(fā)展的路線圖，集中資源攻克關(guān)鍵核心技術(shù)，避免研發(fā)的同質(zhì)化和重復(fù)研發(fā)。此外，國內(nèi)科研機構(gòu)與儀器廠商的互動也宜進一步加強，在合作中增進了解、發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。

就質(zhì)譜儀而言，在中低端上已經(jīng)實現(xiàn)了國產(chǎn)化，但在高端儀器上仍有不少差距。當然，這是儀器產(chǎn)業(yè)發(fā)展的自然規(guī)律，需要國家、企業(yè)和高校協(xié)同推進，久久為功。產(chǎn)品商業(yè)化的確會面臨很多實際問題，企業(yè)維持生產(chǎn)的動力和基礎(chǔ)是盈利。但在國產(chǎn)儀器在進入市場后往往會遇到國外公司的“降維、降價打擊”，盈利空間被壓縮，儀器采購者的心理也會發(fā)生變化，認為國產(chǎn)儀器的高性價比不復(fù)存在。如何解決上述問題？馬瀟瀟認為，國家的政策一定要支持、引導(dǎo)用戶采用國產(chǎn)儀器；同時儀器公司也要自立自強，未來幾十年大浪淘沙，就像新能源汽車產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程一樣，一定能涌現(xiàn)出優(yōu)秀的有國際競爭力和研發(fā)實力的國產(chǎn)儀器公司。此外，在小型化質(zhì)譜儀器上，我國有一批優(yōu)秀的儀器公司已經(jīng)走在國際前列：站在用戶視角，以解決實際問題為導(dǎo)向，完善相關(guān)標準和方法，團結(jié)一致，共同將小型化質(zhì)譜這一中國有望實現(xiàn)國際引領(lǐng)的方向做大做強。

新機遇：人工智能和小型化質(zhì)譜

人工智能已經(jīng)滲透到日常生活和科學(xué)研究的方方面面。拋開算法而言，深度學(xué)習(xí)要發(fā)揮作用，離不開高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。未來包括質(zhì)譜在內(nèi)的科學(xué)儀器在自動化、通量、分辨率、靈敏度水平上將進一步提升，以更快速地獲得更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，結(jié)合智能算法，賦能生物醫(yī)療、食品安全、安保防控等應(yīng)用領(lǐng)域。反過來，深度學(xué)習(xí)也有望通過智能模型的建立，加速數(shù)據(jù)生成的速度和維度。馬瀟瀟實驗室在加速質(zhì)譜成像的算法方面也正積極開展工作，以期進一步提升二維和三維質(zhì)譜成像的速度，促進質(zhì)譜成像技術(shù)在更多場景的應(yīng)用。此外，未來期待國家在小型化質(zhì)譜、超高靈敏度電荷探測質(zhì)譜（CDMS）等方向?qū)崿F(xiàn)技術(shù)和應(yīng)用突破，成為中國科學(xué)儀器領(lǐng)域自主創(chuàng)新的旗幟。

人物簡介

馬瀟瀟，清華大學(xué)精儀系副教授，博士生導(dǎo)師。2017年加入清華大學(xué)精儀系，任助理教授，2020起任副教授。從事質(zhì)譜儀器研制及單細胞質(zhì)譜、質(zhì)譜成像應(yīng)用研究。任Metabolites編委，《分析測試學(xué)報》和《Chinese Chemical Letters》青年編委，F(xiàn)rontiers in Chemistry客座副編輯（Guest Editor）。作為項目負責人承擔國家重點研發(fā)計劃青年科學(xué)家項目、國家自然科學(xué)基金面上項目等。獲中國儀器儀表學(xué)會-金國藩青年學(xué)子獎（2019）、中國物理學(xué)會-質(zhì)譜青年獎提名獎（2021）、清華大學(xué)-徐工獎教金（2022）。2020年入選教育部青年長江學(xué)者。

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